Science：华人张锋新发明全新的mRNA疫苗递送方法，有望成为划时代技术

mRNA替代疗法被视为可以化解一切受体本质的病症。近日，来自英美两国史丹佛大学的海外华人研究者、著名CRISPR新科技先驱张锋名誉教授带领的研究者团队，合作开发了一种全取而代之RNA送出游戏平台，可向受体有数水分子替代疗法。这个原是SEND（依赖性内源性亚基化的受体送出）的可编程该系统必须积体电路和送出相同的RNA药品，朝着愈来愈安全性、有技术性地传递基因序列编辑该系统和其他水分子替代疗法迈出了关键性一步，年末为基因序列替代疗法造就新变革。相关研究者论文撰写在20日的《Science（社会科学）》杂志上。

那时候，RNA 乙型肝炎适用的在实践中年末被打破。“脊椎鸟类医学长期在合作开发过关斩将大的RNA水分子替代疗法，但以粗略和高效的方式将它们传递给受体仍是不具备过关斩将性的。”张锋问到，SEND年末消除这些过关斩将。

来自史丹佛大学的海外华人研究者张锋名誉教授带领的研究者团队，顺利合作开发了一种全新RNA送出游戏平台——SEND。SEND 以肾脏天然依赖于的 RNA 输送受体 PEG 10 为基础，通过对 PEG 10 受体后下行改扩建就可以将相同的 RNA 运送到相同的受体或器官。由于是天然依赖于于人体内之中的受体，该游戏平台相较于其他 RNA 送出法则可以有效避免机体的免疫攻击。

该研究者以“Mammalian retrovirus-like protein PEG10 packages its own mRNA and can be pseudotyped for mRNA delivery”为题，撰写在月所一期的 Science 杂志上。

（举例：Science）

对于这一研究者结果，CRISPR基因序列编辑新科技的先驱者、Broad研究者所两大研究者成员、McGovern研究者所研究者员张锋问到，“脊椎鸟类医学长期在合作开发过关斩将大的水分子替代疗法，但是如何将它们粗略有效的传递给靶受体，仍旧不具备过关斩将性。而 SEND 年末消除这些潜在的过关斩将。”

目之前上市的小水分子药品，绝大部分的靶标都是受体，这一策略在即使如此数十年来也造就了大量好药和新药，据估计，比起 99%的口服药品特异性的是病原体受体。

但新药开发设计医护人员反驳却并不意味著。首先，不少受体无“可成解热”，这意味著并不需要对其合作开发不具备抑制性的小水分子；其次，受体只占总了基因序列序列信息的甚少部分。人类所的基因序列序列之中，只有 1.5%的脱氧核糖核酸格式了受体，和病症相关的受体已是只占总其之中的 10-15%。并不认为，如果小水分子药品的内源性能超越受体，将给新药开发设计造就取而代之变革。

RNA 就是这样一种潜在的内源性。在正常人受体之中，RNA 有着关键性的生理机能——mRNA 随身携带了基因序列的基因序列型信息，指导受体的裂解；非格式 RNA 则调控基因序列的隐含。

特异性RNA也有着多种坏处：由于处于受体的上游，特异性 RNA 年末直接对受体的翻译者效率后下行挂钩或挂钩，化解受体“不可有效成分”的关键问题；RNA 在人类所基因序列序列之中颇为丰富，产生非格式 RNA 的脱氧核糖核酸已是占总到了基因序列序列的 70%，丰度比格式受体的脱氧核糖核酸低于一个通量。

然而在既往的几十年间，由于 RNA 水分子容易降解，在体液半衰期很长，长期被视为未能带进“病人药品”。

直到近来，随着新科技后下步以及平衡性化学的改后下，半衰期过长的 RNA 水分子反而带进了针灸新宠，慢慢吸引了娱乐业的警惕，后下入暴发增长期中。

作为一种新型替代疗法，RNA 药品的开发设计速度快、结构复杂有用、成本低、真实感过关斩将、产能扩张促使、安全性性愈来愈好，这是其天然的战术上。例如，疫情期间，新冠病原体 RNA 乙型肝炎的开发设计在赢取病原体基因序列脱氧核糖核酸后数天大概就完成了，其也赢取了普通人数据的实验者。

目之前，RNA 替代疗法的应用领域之前途颇为宽广，有数乙型肝炎、免疫病人、单抗药品替代、受体药品替代、辅助生殖等等。也就是说，一切受体本质的病症都可以通过 RNA 替代疗法病人。

RNA药品的最大语言障碍：送出

虽然 RNA 药品的应用领域之前途非常宽广，但是目之前 RNA 药品的开发设计也面临着一个相当大的过关斩将，那就是 RNA 送出的问题。

核酸药品想尽办法后下入体液，主要有都有3个难关：核酸的水分子量和氧原子使其不能自由通过原生质；RNA 容易被人体内内和组织起来之中 RNase 酶降解，被肝脏和肾脏愈来愈快除去和被免疫该系统标识；后下入受体后 “坎” 在内吞小体之中未能发挥起着机能。

以上几点让 RNA 药品发展面临的新科技语言障碍——药品送出，长期从未赢取化解。目之前，化解送出问题主要有两个法则：一个是改扩建核酸水分子，让其平衡并躲避免疫该系统的标识；另外一个就是为了让药品存储该系统，都是细胞内石墨烯外层（LNP）和多肽病原体。

布 | mRNA 药品的细胞内石墨烯外层送出途径（举例：Nature）

石墨烯细胞内体送出 RNA 的原理目之前还不显然似乎，但是多半视为，石墨烯细胞内体通过非共价张力和受体膜结合并通过内吞起着被摄取，后下入受体后 RNA 逃离内吞小泡，被释放到受体质之中隐含靶受体。石墨烯细胞内体还可以通过相反的胞吐起着被排出受体外，这也是通过石墨烯细胞内体后下行 RNA 给药需要警惕的点。

目之前 RNA 还是主要依赖石墨烯剂型送出，而由于石墨烯细胞内体的限制，所以目之前RNA替代疗法仅仅较难肝脏、肌肉组织特异性病人，其他组织起来难于特异性。同时，mRNA 药品过膜性低也造成了出现悬殊的遗传基因序列，如果药品过膜性是 1%，那么 1% 的遗传基因序列但会造成了两倍有效药品浓度差异，但如果过膜性是 50%，那么 1% 的遗传基因序列则无关紧要。

那时候娱乐业的策略是，首先选择乙型肝炎这样安全性窗口较大的项目，但如果不断扩大到愈来愈复杂内源性，娱乐业需要发现可检测药品应答的脊椎鸟类标记。

打破RNA病人无助

PEG 10 受体天然依赖于于肾脏，源自一种类似病原体的基因序列型元件——“抗病毒脱氧核糖核酸”。PEG 10 受体在数百万年之前被为基础后下人类所的族的基因序列序列之中，随着时间的不长，PEG 10 已与人类所基因序列序列相结合，在肾脏发挥起着关键性的机能。

即就让如此，研究者医护人员发现，另一种抗病毒脱氧核糖核酸衍生受体 ARC 可以逐步形成病原体样结构，并加入受体间 RNA 的转移。这一研究者得出结论，抗病毒脱氧核糖核酸相关受体或许可以作为 RNA 送出游戏平台用于 RNA 替代疗法，但是即就让如此研究者尚未顺利为了让 ARC 受体在哺乳鸟类受体之中运送 RNA。

为了后下一步探寻抗病毒脱氧核糖核酸受体的机能，张锋名誉教授带领研究者团队对人类所基因序列序列之中的抗病毒脱氧核糖核酸受体后下行了该系统的关键字，找到潜在可以输送 RNA 的受体。

中长期分析说明了，人类所基因序列序列之中有 48 个基因序列确实格式了抗病毒脱氧核糖核酸受体。其之中，有 19 之中受体同时依赖于于小鼠和人类所之中。

在体外研究者之中，研究者医护人员发现，抗病毒脱氧核糖核酸受体 PEG 10 是一种高效的 RNA 多肽受体。比起于其他抗病毒脱氧核糖核酸受体，PEG 10 在哺乳鸟类线粒体穿透性愈来愈过关斩将，且本身就加入 RNA 输送。

随后研究者医护人员在 PEG 10 受体的 mRNA 之中发现了标识和盒装 RNA 的水分子脱氧核糖核酸。通过对 FEG 10 受体 mRNA 水分子盒装脱氧核糖核酸，以及 PEG 10 受体后下行修饰，研究者医护人员试布让 PEG 10 受体搭载相同的 RNA，并特异性相同的受体。

最终，研究者医护人员合作开发了两种相同受体修饰的 PEG 10 受体，并在受体试验之中做到靶受体 RNA 送出。

布 | mRNA 药品通过 SEND 引入到患病受体之中，做到病症病人（举例：McGovern Institute）

反驳，张锋名誉教授问到，“我们的研究者表明，通过对 PEG 10 受体的 RNA 盒装组件和标识组件后下行改扩建，也就是说就可以针对相同的病症病人有数一个小型化的游戏平台。”由于 SEND 游戏平台所用的 RNA 多肽之外举例于体液天然受体自，这意味著这一该系统但会该系统但会机体免疫反应，副起着大大降低。未来，SEND 新科技或将替代石墨烯细胞内体和病原体多肽，带进最较难基因序列编辑替代疗法的多肽。

下一步，该团队将但会在鸟类体液测试 SEND，并后下一步结构设计和合作开发愈来愈多的抗病毒脱氧核糖核酸受体，以就让将愈来愈多的 RNA 送出至各个组织起来和受体。

原始记事：

Segel M, Lash B, Song J, Ladha A, Liu CC, Jin X, Mekhedov SL, Macrae RK, Koonin EV, Zhang F. Mammalian retrovirus-like protein PEG10 packages its own mRNA and can be pseudotyped for mRNA delivery.Science. 2021 Aug 20;373(6557):882-889